Preceduta dall’esecuzione del grande affresco con l’Albero di Jesse disteso nel 1556-1562 circa da Giuseppe Arcimboldi e Giuseppe Meda sulla testata del transetto meridionale, una nuova fase di lavori ebbe inizio a partire dagli anni dell’episcopato di san Carlo Borromeo (1563-84). In ossequio alle prescrizioni dell’arcivescovo, nel 1575-1577 Pellegrino Tibaldi riedificò infatti il coro, sotto al quale fu scavata nel 1611-14 una vasta cripta. All’autore di quest’ultima, Ercole Turati, si devono anche il colossale campanile, eretto in quarant’anni di lavoro a partire dal 1592, e il nuovo fonte battesimale (1620-22). Nel 1681, presso la sacrestia, venne infine edificata una grande cappella ottagonale destinata alla custodia del Tesoro.

Con il passaggio nel 1648 del feudo di Monza ai conti Durini, prese il via anche una serie di nuove campagne decorative, destinate a definire quel caratteristico volto barocco che oggi domina l’assetto interno dell’edificio. Inaugurate dagli affreschi distesi tra il 1648 e il 1663 sulle pareti della cappella maggiore da Stefano Montalto, Ercole Procaccini il Giovane, Isidoro Bianchi e Carlo Cane, le campagne decorative proseguirono fino al 1753 nelle navate e nelle cappelle, coinvolgendo alcuni tra i maggiori pittori lombardi dell’epoca, dal Legnanino al Borroni, dal Castellino al Carloni.
Nel 1792-98 Andrea Appiani realizzava infine un nuovo altare maggiore, in sostituzione di quello, ormai fatiscente, creato nel 1590 da Rizzardo Taurino.